上世纪50年代初，Hitchings等首先发现嘌呤及嘧啶类代谢抑制剂具有抑制细菌核酸合成的作用，此后又发现其具有较强的抗病毒作用。嘌呤类核苷与嘧啶类核苷药主要是抗DNA病毒，它是通过病毒产生的胸腺嘧啶核苷激酶（thymidine kinase, TK），使嘌呤类核苷和嘧啶类核苷磷酸化形成三磷酸核苷类似物，从而抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性，并与脱氧胞嘧啶核苷竞争性渗入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗DNA病毒作用。
对RNA病毒（HAV，HCV）及DNA病毒均具有抑制作用的利巴韦林（病毒唑）（Ribavirin），其抗病毒机制是经细胞内激酶酸化后，不仅可抑制RNA多聚酶活性，还可抑制RNA和DNA病毒在复制过程中起关键作用的5’端帽状结构的形成，再就是，当利巴韦林磷酸化后，又可成为肌苷单磷酸（IAmp）脱氧酶的抑制剂，阻断鸟苷酸的合成，从而抑制RNA和DNA病毒复制，发挥抗病毒作用[1]。
半个世纪来，核苷类药物，尤其是核苷类似物（nucleoside analogues）在抗肝炎病毒中所发挥的作用显得越来越显著，近年来研究表明，有的核苷类似药的抗病毒作用，倒是出于它的免疫调节作用（如利巴韦林）。笔者认为临床工作者应该及时了解其研究进展，现就临床常用或即将上临床的核苷类抗肝炎病毒药物简述如下。
1. 利巴韦林（Ribavirin， virazole，病毒唑，三氮唑核苷）
为广谱抗病毒药，对RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用。目前，多与干扰素联合治疗慢性丙型肝炎，Poynard等报道，利巴韦林（1.0g/d）联合α-干扰素（3MU/次，3次/W），疗程48W，持久应答率为41%，均比单用干扰素疗效为高（P<0.001）。
2. 泛昔洛韦（Famciclovir，FCV）
泛昔洛韦系喷昔洛韦（Penciclovir，PCV）的6-脱氧衍生物的二乙基酰酯，生物利用度高，已替代喷昔洛韦。FCV是第一个能抑制病毒cccDNA形成和加工的核苷类似物。可有效抑制病毒的复制，使血清HBV DNA水平明显下降。
有一项包含417例慢性乙型肝炎患者的Ⅲ期临床试验表明[2]，口服FCV500mg/次，3次/d，或1.5g/次，1次/d，疗程1年，结果HBV DNA水平下降76%，HBeAg血清转换率接近9%。另一组多中心随机对照研究显示[3]，口服FCV500mg，3次/d，疗程16W，HBeAg转阴率14%，HBV DNA下降70%，阴转率为21%，ALT水平均较治疗前明显下降，与对照组比较有统计学意义，并发现于治疗前ALT异常和HBV DNA水平较低者，持久疗效更好。Aye等发现应用FCV治疗引起HBV突变导致HBV对FCV耐药，但未见YMDD变异。也有报道HBV DNA有效抑制率为50%~60%。副作用主要是：头痛、恶心、腹泻、疲劳、头晕、腹痛和消化不良等。
3.拉米夫定（Lamivudine，LAM，贺普丁）
近年来LAM治疗慢性乙型肝炎的临床研究报道很多，口服剂量多为100mg/d，疗程1年以上，于服药2~4W后，血清HBV DNA水平明显下降，阴转率可达90%。1年时，HBV DNA持续阴转率约20%~25%，HBeAg血清转换率仅为15%~20%。
肝活检复查，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度也有减轻。但过早停药，多数病人可见复发。故建议在HBV DNA阴转，并获HBeAg血清转换双重条件下，持续观察半年，结果仍不变时停服拉米夫定，以获得持久疗效。
此外，也与开始治疗前的ALT升高程度密切相关。一般认为，当治疗前血清ALT水平达到正常最高值2~6倍，不超过10倍时，ALT水平较高者疗效较好。
Chen等观察50例ALT在80~600U/L之间的慢性乙型肝炎患者，经LAM治疗12个月的应答率为0%，治疗3、6个月HBV DNA阴转率分别为90%和94%。Leung等报道，于用药ALT水平低于2倍正常最高值、2~5倍及大于5倍正常最高值的患者，治疗1年后HBeAg血清转换率分别为5%、26%和64%；ALT水平高于2倍正常值、治疗3年后的HBeAg血清转换率均高达65%。Perrillo等也作类似报道，于治疗前ALT水平为正常、正常最高值1~2倍、2~5倍及大于5倍正常最高值者，治疗1年后的HBeAg血清转换率分别为2%、9%、21%及47%[4，5]。
Liaw等多中心临床研究表明，疗程与疗效呈正相关，持续服LAM2、3及4年的HBeAg血清转换率分别为27%、40%及47%[6]。但长期疗效又往往与长期应用LAM是否诱导HBV产生耐药性密切相关，这是由于HBV DNA多聚酶C区（YMDD中M552发生V/I的变异）或B区发生点突变（L528M的变异）所致。
变异后的HBV对LAM的敏感性显著下降，与野毒株比较，降低程度轻者20~100倍，重者可超过1万倍。故认为LAM治疗的长期疗效取决于耐药毒株的发生率及其抗药性。
Chang等有多篇报道，服LAM后半年到1年的变异发生率约占14%~32%，继续服至2、3、4年后的变异率递增为38%、49%及66%[7]。
然而，Schiff等报道，发生YMDD变异后继续服用LAM治疗仍可获得HBeAg血清转换及肝组织学改善的疗效[8]。由于FCV除能抑制HBV DNA多聚酶外，还能抑制HBV cccDNA的产生和加工。近年研究表明LAM与FCV联合应用不仅能提高疗效，且能防止HBV YMDD变异株的出现。
近2年来，笔者以LAM为主联合FCV、氧化苦参碱等多种药物对照治疗慢性乙型肝炎100余例（整理中），其YMDD变异发生率明显低于文献报道的第1、2年24%与42%，停药后肝炎复发仅3例，均未发展成重型。
对ALT复升的病人，按“LAM临床应用专家共识”处理：①ALT＜5倍正常值上限（ULN），HBV DNA低于治疗前水平可继续使用LAM，密切观察病情，加强保肝治疗。②治疗超过6个月，ALT＜5×ULN，但HBV DNA高于治疗前水平或持续不降，考虑LAM对病毒的抑制作用下降，可停用LAM或改用其他有效治疗。③ALT＞5×ULN，或合并总胆红素等生化指标明显异常，出现肝脏失代偿迹象者，不宜轻易停用LAM，应进行积极对症保肝治疗。近来报道对LAM产生的抗药性的变异株对FCV等核苷类药物也会发生交叉耐药，但对阿地福韦、恩地卡韦仍敏感[9~11]。
4.阿地福韦（Adefovir, PMEA）
阿地福韦和阿地福韦双酯（Adefovir dipivoxil）为嘌呤类核苷类似物。阿地福韦双酯为 PMEA的前体药，口服后可迅速水解为阿地福韦，无需磷酸化即有抗病毒作用，使用于对LAM和FCV耐药的HBV病毒株均有很强的抑制作用。
第十届欧洲临床微生物和感染疾病会议报道该药与Entecavir（恩地卡韦）联合更有协同抗HBV作用。由于每日口服剂量超过30㎎时可引起肾毒性，故应注意，一般推荐剂量为10㎎/d。
5. 恩地卡韦（Entecavir，BMS-20047）
恩地卡韦为新型碳环2’-脱氧鸟苷。在体外HBV DNA转染的HepG2细胞的药物抗HBV实验中发现，它是现有抗HBV核苷类似物中作用最强的一种。其抗HBV作用大于LAM1000倍，并可降低肝组织中cccDNA量和病毒抗原量[12、13]。不但对野毒株具有显著抑制作用，而且对基因突变株也具有同样的抑制作用。并且对拉米夫定，泛昔洛韦的耐药病毒株忍让仍然敏感。
据Lai的报道恩地卡韦0.1和0.5㎎，1次/d，疗程24W，与拉米夫定作对照研究，定量测定HBV DNA的结果，两种剂量组的疗效均优于拉米夫定组。ALT复常率也高于拉米夫定组。但对HBeAg血清转换并不理想，也未见明显不良反应。
目前，国内正进行Ⅰ~Ⅲ期临床实验的核苷类似物尚有：①双脱氧鸟嘌呤类核苷酸（DXG）的前体DAPD，对LAM和FCV产生耐药的HBV DNA毒株有效；②Emtricitabine （ETC）是与LAM结构相似的硫代嘧啶核苷类药物；③由单磷酸阿糖腺苷（Ara-AMP）与人血清蛋白（L-HAS）偶联的药物（L-HAS-Ara-AMP）也将进入临床试验，与Ara-AMP有相同的抗HBV效果，但更安全，无神经毒副作用。
目前认为非常有希望的、正在进行Ⅰ/Ⅲ期临床验证的核苷类似物还有β-L-Fd4C和F-FMAU等等。
当前对于HBV感染的治疗，总的趋势是联合用药，认为采用几种不同的核苷类似物联合治疗方能获得较好的抗病毒疗效，且可减少耐药病毒株的产生。此外，采用免疫调节因子（胸腺素αl，胸腺5肽，白细胞介素-2，白细胞介素-12等）与新一代核苷类似物联合应用亦将成为抗病毒治疗的主流方案。
抗病毒治疗的成败是慢性肝炎能否治愈的关键，就抗HBV而言，除了采用联合或序贯疗法可提高疗效外，笔者以为选择抗病毒治疗的时机也很重要，首先是病人要具有免疫应答能力，这就要看ALT是否升高及升高的程度，或者看病理检查炎症等级如何，ALT至少要在2×ULN以上，以3~6×ULN为好，病理改变以G1~G3为宜；还要考虑患者自身的免疫状态，尤其CD4+水平是否正常；再就是治疗前HBV DNA的水平高低，如能在250pg/ml以下则对其阴转及HBeAg血清转换有利；当然能否排除垂直传播，也是预测疗效的重要因素。当以上种种都对抗HBV有利的话，就算是时机成熟，可以及时给予上述治疗。反之，一见到HBsAg、HBeAg、抗-HBc 3项阳性，或HBsAg、抗-HBe、抗-HBc 3项阳性，未检测HBV DNA 就予以抗HBV治疗；或对ALT一直正常的无症状携带者予以LAM治疗；在ALT中等升高（3~6×ULN）时却先予以联苯双酯治疗，待ALT降至正常，方用抗HBV治疗或是两者同时应用，都是错误的。因为LAM疗效评价标准中首先就是要看生物化学应答反应，只有在排除降酶药影响的情况下获得的ALT复常，才能算是具有生物化学完全应答的疗效。
参考文献
1.Shetty AK, Gans HA, So S, et al. Intravenous ribavirin therapy for adenovirus pneumonia. Pediatr pulmonol, 2000, 29: 69
2.de Man RA, Marcellin p, Habal F,et al. A randomized, placebo-controlled study to evaluate the efficacy of 12-month famciclovir treatment in patients with chronic hepatitis B e antigen-positive hepatitis B. Hepatology, 2000, 32 (2): 413
3.Trepo C, Jezek P, Atkinson G, et al. Famciclovir in chronic hepatitis B: results of a dose-finding study. J Hepatology, 2000, 32 (6): 1011
4.Leung NW, Lai CL,Chang TT, et al. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy. Hepatology, 2001, 33 (6): 1527
5.Perrillo RP, Schalm SW, Schiff ER, et al. Predictors of HBsAg seroconversion in chronic hepatitis B patients treated with lamivudine (abstract). Hepatology, 1999, 30: 317A
6.Liaw YF,Leung NW, Chang TT, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. Gastroenterology, 2000, 119 (1):172
7.Chang TT, Lai CL, Liaw YF,et al. Incremental increases in HBeAg Seroconversion and continued ALT normalization in Asian chronic HBV (CHB) patients treated with lamivudine for four years (abdtract).Antiviral Therapy, 2000, 5 (suppll): 44
8.Onoe SK,Kato N, Shiratori Y, et al. The polymerase L528M mutation cooperates with nucleotide binding-site mutations, increasing hepatitis B virus replication and drug resistance. J Clin Invest, 2001, 107 (4): 449
9.Fu L, Liu SH, Cheng YC. Sensitivity of L-(2) 2, 3-dideoxythiacytidine resistant hepatitis B virus to other antiviral nucleoside analogues. Biochem Pharmacol, 1999, 57 (12): 1351
10.Pichoud C, Seigneres B, Wang Z et al. Transient selection of a heapatitis B virus polymerase. Gene mutant associated with a decreased replication capacity and famciclovir resistance. Hepatology, 1999, 29 (1): 230
11.Schiff ER,Heathcote j, Dienstag JL,et al. Improvements in liver histology ang cirrhosis with extended lamivudine therapy (abstract). Hepatology, 2000, 32: 296A
12.Marion PL, Salazar FH, Winters MA, et al. Potent Efficacy of Entecavir (BMS-200475) in a Duck Model of Hepatitis B Virus Replication. Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46 (1):82
13.Colonno RJ, Genovesi EV, Medina L, et al. Long-term entecavir treatment results in sustained antiviral efficacy and prologed life span in the woodchuck model of chronic hepatitis infection. J Infect Dis, 2001, 184 (10): 1236
|
